При синдроме и болезни Иценко-Кушинга основа патологических изменений – избыточный синтез в организме глюкокортикоидов. Эти гормоны коры надпочечников ведут к артериальной гипертензии и развитию метаболического синдрома, в частности, ожирения. Вопросы патогенеза гипертонии при этом заболевании изучены мало.

О заболевании и его связи с высоким артериальным давлением

Синдром Кушинга, или хронический гиперкортицизм, — тяжелое эндокринное заболевание вследствие длительного влияния избытка глюкокортикоидов. Это вторичное состояние, его причинами являются:

• опухоль гипофиза, секретирующая излишек адренокортикотропного гормона (АКТГ), или гипофизарно-зависимая форма синдрома, или болезнь Иценко-Кушинга (70% случаев);
• кортизол-секретирующая опухоль надпочечников, или надпочечниково-зависимая форма (15-20% случаев);
• опухоли, расположенные вне гипофиза, но также секретирующие АКТГ, или эктопический синдром Кушинга (10-15% случаев).

Постоянное использование глюкокортикоидов (преднизолона и других) в качестве лекарств также может вызвать проявления этого заболевания.

При синдроме Иценко-Кушинга общая смертность увеличивается в 2-5 раз по сравнению со здоровыми людьми, в основном за счет сердечно-сосудистых осложнений. Они связаны с артериальной гипертензией, отложением жира на внутренних органах (висцеральным ожирением), нарушением толерантности к глюкозе (повышением уровня сахара в крови) и нарушением липидного профиля, что укладывается в рамки метаболического синдрома.

Однако гипертония, связанная с синдромом Иценко-Кушинга, имеет ряд особенностей, развивается рано и может сохраняться в течение нескольких лет после клинической и гормональной ремиссии основного заболевания. Это связано с нарушением регуляции оси «гипоталамус – гипофиз – надпочечники», гормоны которых взаимно регулируют содержание каждого из них в крови.

Распространенность гипертонии при синдроме Иценко-Кушинга

При этом заболевании повышенное давление возникает у 75-80% взрослых пациентов и 50-80% детей. При длительном приеме глюкокортикоидов гипертония возникает у 20% больных.

Особенность этой гипертонии – отсутствие связи с полом больного и тяжестью гиперкортицизма, то есть уровнем глюкокортикоидов в крови. При надпочечниковой форме синдрома имеется тенденция к более высокому уровню артериального давления (АД), чем при болезни Иценко-Кушинга.

Патогенез гипертензии при синдроме Иценко-Кушинга

Механизмы повышения давления при этом состоянии понятны лишь частично.

Ренин–ангиотензиновая система (РААС)

РААС – одно из основных звеньев регуляции АД. При синдроме Иценко-Кушинга повышается уровень ангиотензина – вещества, сильно сужающего сосуды. Если же его количество остается нормальным, то в тканях увеличивается количество чувствительных к нему рецепторов. Это подтверждается хорошим эффектом лекарств – ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), разбивающих цепь патологических событий.

Учитывая повышенную чувствительность рецепторов ангиотензина, а также ремоделирование (изменение формы, структуры) сердца и сосудов под действием высокого давления, в лечении также эффективны блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА).

Минералокортикоидная активность

Этот механизм также важен в формировании гипертензии при избытке глюкокортикоидов. Рецепторы к минералокортикоидам расположены преимущественно в почках и связывают кортикостероидные вещества – альдостерон и кортизол. При избытке кортизола в крови накапливается несвязанный рецепторами альдостерон.

Альдостерон влияет на функцию почек, в результате из организма выводится калий и задерживается натрий. Избыток натрия приводит к задержке воды в организме и повышению давления. Этот механизм срабатывает лишь у пациентов с очень высоким уровнем глюкокортикоидов в сочетании с низким уровнем калия в крови, и в таких случаях им может помочь лекарство спиронолактон.

Симпатическая нервная система

В отличие от гипертонической болезни, адреналин, норадреналин и подобные вещества не играют существенной роли в повышении давления при синдроме и болезни Иценко-Кушинга. Поэтому часто используемые для лечения гипертонии бета-блокаторы не могут быть препаратами первого выбора. Кроме того, они даже противопоказаны в тех случаях, когда синдром Иценко-Кушинга вызван опухолью надпочечника – феохромоцитомой.

Сосудистая регуляция

Многие сосудосуживающие вещества способствуют развитию АГ при синдроме Кушинга. Например, это эндотелин-1, который вызывает раннюю гипертензию и развитие атеросклероза у таких пациентов. У половины больных его уровень остается повышенным, даже когда количество глюкокортикоидов в крови удается нормализовать, что объясняется стойким повреждением сосудистой регуляции.

В эксперименте было показано, что повышенная чувствительность сосудов к различным веществам связана с глюкокортикоид-опосредованным нарушением функции клеточной мембраны и перехода сквозь нее ионов натрия и кальция. Это привело к тому, что лекарственные препараты из группы антагонистов кальция были рекомендованы для лечения гипертонии при синдроме Иценко-Кушинга.

В эксперименте также было продемонстрировано отрицательное влияние глюкокортикоидов на сосудорасширяющие факторы, прежде всего на оксид азота, простагландины, простациклины и калликреин-кининовую систему. Лечебное воздействие на эти механизмы пока мало изучено.

Метаболические факторы

При синдроме Иценко-Кушинга нарушается обмен веществ, прежде всего глюкозы и жиров (липидов). Одновременно активируется процесс распада белков – протеолиз. Под действием разнообразных факторов при синдроме Иценко-Кушинга:

• увеличивается образование глюкозы в печени;
• снижаются запасы энергии в виде гликогена там же;
• уменьшается усвоение сахара тканями;
• усиливается распад белков и липидов для дополнительного производства глюкозы;
• увеличивается синтез инсулина, но гормон становится неэффективным; в дальнейшем избыток глюкокортикоидов приводит к уменьшению синтеза инсулина и к развитию сахарного диабета.

Ткани не могут усвоить глюкозу для получения энергии. В ответ организм наращивает ее образование, но она не попадает в клетки, а остается циркулировать в крови. Возникает метаболический синдром.

Доказано, что существует прямая связь между висцеральным ожирением (что внешне проявляется увеличением окружности талии у мужчин более 108 см и у женщин – более 100 см), инсулинорезистентностью (увеличением уровня сахара в крови с одновременным энергетическим голоданием клеток) и развитием раннего атеросклероза сосудов и сердца.

Эта тенденция сохраняется даже после гормональной коррекции, приводя к образованию атеросклеротических бляшек в сосудах, развитию ИБС и сердечной недостаточности.

Сосудистые изменения

Избыток глюкокортикоидов приводит к повышению давления, а гипертония уже становится причиной ремоделирования (перестройки) сосудистой стенки. При синдроме и болезни Иценко-Кушинга увеличивается толщина и уменьшается просвет артерий малого размера. При этом заболевании активируется сосудистый эндотелиальный фактор роста, а повышенный уровень инсулина и глюкозы повреждает внутренние клетки сосудов. Все это приводит к стойкому нарушению микроциркуляции и питания тканей, что, в свою очередь, ведет к усилению гипертонии, формируя замкнутый круг.

Апноэ сна

Это одно из самых частых осложнений артериальной гипертензии, плохо поддающейся лечению. Оно возникает у трети больных с синдромом или болезнью Иценко-Кушинга.

Доказано, что CPAP-терапия эффективно снижает АД и риск осложнений у тех пациентов с гипертензией, у которых нет ночного снижения АД («нон-дипперы» по данным суточного мониторирования АД). Это важно учитывать в комплексном, грамотном лечении таких пациентов.

Клинические особенности артериальной гипертензии при синдроме (болезни) Иценко-Кушинга и характерные сердечно-сосудистые осложнения

Доказана практически линейная взаимосвязь между артериальной гипертензией и сердечно–сосудистыми, почечными и неврологическими патологическими явлениями. Дополнительными факторами риска осложнений становятся метаболический синдром и избыток глюкокортикоидов в крови.

Гипертония при различных подтипах синдрома Кушинга

Распространенность артериальной гипертензии одинакова среди различных форм синдрома, однако при разных формах есть особенности течения патологии.

При патологии надпочечников АД обычно выше, чем при опухоли гипофиза. В этом же случае ночное снижение уровня АД становится недостаточным. Это ведет к увеличению риска инфаркта, инсульта и других осложнений.

Недавно была описана редкая семейная форма болезни, связанная с генетической мутацией. Основа гипертонии в этих случаях – повышенный уровень альдостерона.

Совершенно иной является гипертония, связанная с экзогенным приемом глюкокортикоидов, которая поражает около 20% пациентов, получающих длительное лечение кортикостероидами. В этих случаях клиническая картина определяется дозой, путем введения, длительностью и типом используемого препарата.

Повреждение сердца

У пациентов с синдромом (болезнью) Иценко-Кушинга риск сердечной недостаточности повышается в 6 раз, а инфаркта миокарда – в 2,1 раза. Это связано с развитием гипертрофии (увеличения мышечной массы) левого желудочка и его ремоделированием, то есть нарушением структуры, ведущим к нарушению сократимости сердца.

Подобные изменения связаны не столько с действием повышенного АД, сколько с развитием фиброза миокарда. В сердечной мышце напрямую под действием глюкокортикоидов сократительные волокна повреждаются и замещаются соединительной тканью.

Важно, что у таких пациентов может удлиняться интервал QT на ЭКГ. За этим нужно следить, так как многие лекарства противопоказаны при таком удлинении.

Изменения сосудов

При синдроме или болезни Иценко-Кушинга атеросклеротические бляшки в крупных артериях (например, сонной) образуются значительно быстрее. Риск инсульта у них выше в 4,5 раза. Но успешное лечение помогает снизить эту опасность.

В стенках мелких и средних сосудов при этом заболевании формируется хроническое воспаление, ведущее к развитию распространенного атеросклероза.

Изменения сосудов почек приводят к потере белка с мочой, задержке кальция и образованию камней в почечных лоханках.

Лечение синдрома Кушинга и артериальной гипертензии

При болезни Кушинга основной метод избавления от гипертонии – хирургическое удаление опухоли гипофиза. Однако все большее применение находит и медикаментозная терапия:

• при подготовке к операции;
• при рецидиве патологии;
• для подавления выработки АКТГ опухолью гипофиза;
• антистероидные средства.

Даже при нормальном уровне глюкокортикоидов артериальное давление нормализуется не всегда. В сочетании с метаболическим синдромом это – основной фактор риска инфаркта и инсульта у больных с синдромом Кушинга, особенно у мужчин.

Эффекты хирургического лечения:

• Транссфеноидальная (через полость носа) резекция опухоли гипофиза при болезни Кушинга обеспечивает длительное излечение в 70% случаев. Однако через 5 лет у 40% пациентов гипертония возвращается.
• При неоперабельном или неясном источнике синдрома Кушинга показано удаление надпочечников с обеих сторон. Это приводит к нормализации давления у 64% больных. Если же прооперирован ребенок с длительностью заболевания менее 3 лет, то гипертензия у него в дальнейшем не рецидивирует, и риск сердечных осложнений не увеличивается.

Медикаментозное лечение гипертонии при синдроме Кушинга:

• препараты, модулирующие высвобождение АКТГ (аналоги соматостатина, агонисты допамина);
• ингибиторы образования глюкокортикоидов (кетоконазол и другие);
• блокаторы глюкокортикоидных рецепторов (мифепристон).

Контроль уровня давления при многолетнем избытке глюкокортикоидов очень сложен и не всегда бывает успешным. Его нужно начинать сразу после выявления гипертензии, не дожидаясь хирургического лечения. В виде монотерапии, а при ее неэффективности – в виде комбинаций используются:

• диуретики (преимущественно спиронолактон);
• бета-блокаторы (только при неэффективности других средств);
• антагонисты кальция;
• ИАПФ;
• блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

На различных стадиях клинических исследований находятся новые препараты для лечения гипертонии при синдроме Кушинга. Это донаторы оксида азота, антагонисты вазопрессина, нейтральные ингибиторы нейропептидазы, ингибиторы альдостерон-синтаз и другие.

Таким образом, наиболее оптимальный подход к лечению артериальной гипертензии и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с синдромом Кушинга начинается с ИАПФ или БРА, при необходимости в сочетании с антагонистами кальция и/или антагонистами минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон), в зависимости от тяжести гипокалиемии. Применение тиазидных диуретиков, альфа-адреноблокаторов и отчасти бета-блокаторов следует ограничивать, используя их лишь в отдельных случаях после соответствующего подбора дозы и с учетом возможных противопоказаний, связанных с избытком глюкокортикоидов.

Пациентам с синдромом или болезнью Иценко-Кушинга рекомендуется изменение образа жизни, особенно диета при метаболическом синдроме. Физические упражнения и полный контроль нормального веса у таких больных затруднены из-за распространенных болей в костях и мышцах, которые возникают при этом заболевании.

Врач-хирург Болгов М. Ю. рассказывает о болезни и синдроме Иценко-Кушинга: